Tratamento farmacológico para casos internados com SARS-COV-2, do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo / Pharmacological treatment for hospitalized cases with SARS-COV-2, Hospital das Clínicas, Faculty of Medicine Medicine of Ribeirão Preto, University of São Paulo

OBJETIVO Análise da Proposta de tratamento farmacológico imunomodulador para casos internados com SARS-CoV-2 - versão 30/03/2020 (Versão número 2) do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo. DA ANÁLISE O protocolo em questão propõe estadiamentos da doença SARS-CoV-2, bem como possíveis tratamentos. Os autores da proposta do HC de Ribeirão Preto utilizaram as seguintes referências: Mehta et al. (2020); Siddiqu et al. (2020) e Fardet et al. (2014). Para elaboração desta Nota Técnica, foi realizada uma análise das referências citadas na proposta do HC e outras complementares. O espectro clínico da infecção por coronavírus é amplo e se apresenta desde um resfriado a acometimento pulmonar grave. A manifestação da COVID-19 é principalmente respiratória, podendo ocasionar insuficiência respiratória e morte. Os sintomas mais relatados incluem febre, tosse seca, mialgia ou fadiga, pneumonia e dispneia. Sintomas menos comuns incluem cefaleia, diarreia, hemoptise, coriza e tosse com secreção. O diagnóstico depende da investigação clínico-epidemiológica e dos exames físico e laboratorial. Os casos suspeitos devem ser notificados imediatamente, pelo meio de comunicação mais rápida disponível (em até 24 horas), devido à potencial emergência de saúde pública de importância nacional. Por ser um vírus novo, ainda não há vacina ou tratamento antiviral específico para tratar a COVID-19. O tratamento atual é sintomático, visando ao alívio dos sintomas. Em casos mais graves, há a necessidade de cuidados de suporte para as complicações ou internação em unidade de terapia intensiva (UTI) para manutenção das funções de órgãos vitais. No entanto, existem estudos internacionais publicados e em andamento sobre o uso de medicamentos no atendimento a pacientes com COVID-19, que usam diferentes terapias medicamentosas, mas oferecem um nível limitado de evidência. Entre os medicamentos estudados, estão a cloroquina, hidroxicloroquina, azitromicina, remdesivir, entre outros. Para a elaboração de um protocolo clínico ou diretrizes terapêuticas, as recomendações devem ser baseadas em evidência científica e considerar critérios de eficácia, segurança, efetividade e custo-efetividade das tecnologias recomendadas, com base na literatura disponível e considerando o contexto epidemiológico e situacional relacionado a condição clínica. CONCLUSÕES: As referências utilizadas para elaboração da proposta explicam acerca da tempestade inflamatória que ocorre na COVID-19 e sua semelhança à sHLH, contudo, a proposta pouco fala sobre o rastreamento e a conduta de tratamento da hiperinflamação. A hidroxicloroquina e a cloroquina são tratamento promissores, sendo encontrados 25 estudos em andamento no ClinicalTrials.gov, mas é necessária precaução, sobretudo se forem considerados o baixo nível de evidências atualmente disponível e os possíveis eventos adversos do uso dos medicamentos. Ressalta-se que a bula da cloroquina não indica o uso concomitante da heparina devido a possíveis eventos adversos, como trombocitopenia. Também foram encontrados estudos envolvendo o tocilizumabe e a imunoglobulina, mas sem resultados conclusivos. A presente nota será atualizada quando surgirem novas informações a respeito das tecnologias citadas.

Eficacia y seguridad de teriflunomida en pacientes adultos con esclerosis múltiple remitente-recurrente, enfermedad activa y falla al uso de interferon beta 1B / Efficacy and safety of teriflunomide in adult patients with relapsing-recurrent multiple sclerosis, active disease and failure to use interferon beta 1B

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen preliminar expone la evaluación de la eficacia y seguridad de teriflunomida 14 mg vía oral en comparación a interferón beta-1b para el tratamiento de pacientes adultos con esclerosis múltiple recurrente remitente (EMRR), quienes han presentado falla al tratamiento con interferón beta-1b presentando enfermedad activa. La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad inflamatoria crónica del sistema nervioso central de etiología desconocida. La EM afecta generalmente a personas entre 20 a 50 años. En los países desarrollados es una de las principales causas de discapacidad en adultos jóvenes y afecta globalmente entre 2 - 2.5 millones de personas. En el Perú se estima una prevalencia menor a 5 personas por cada 100,000 habitantes. Hay varios tipos de EM, donde el más común es del tipo recurrente-remitente (EMRR) que representa aproximadamente el 85 % de los pacientes con EM. OBJETIVO: el objetivo del presente dictamen es evaluar la mejor evidencia disponible en relación a la eficacia y seguridad de teriflunomida en comparación con interferón beta-1b en pacientes adultos con EMRR con enfermedad activa que han presentado falla terapéutica luego del uso de interferón beta-1b. TECNOLOGÍA SANITARIA DE INTERÉS: Teriflunomida es un agente inmunomodulador con propiedades antiinflamatorias que inhibe selectivamente y reversiblemente la enzima mitocondrial dihidroorotato deshidrogenasa (DHO-DH) requerida para la síntesis de novo de pirimidina. El mecanismo de acción por el cual teriflunomida ejecuta su efecto terapéutico en la EM no es totalmente comprendido, pero este efecto puede implicar una reducción en el número de linfocitos activados en el sistema nerviosos central. METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda sistemática de literatura con el objetivo de identificar y evaluar la mejor evidencia disponible sobre la eficacia y seguridad de teriflunomida 14 mg, en comparación con el interferón beta-1b, en pacientes adultos con esclerosis múltiple recurrente remitente que hayan presentado falla al interferón beta-1b. La búsqueda se inició revisando la información sobre el uso del medicamento de acuerdo con entidades reguladoras como la Organización Mundial de la Salud (OMS), la Food and Drug Administration (FDA), la European Medicines Agency (EMA) y la Dirección de Medicamentos y Drogas (DIGEMID). Posteriormente se revisaron las bases de datos de PubMed, Cochrane library, Scopus y www.clinicaltrials.gov. Adicionalmente, se realizó una búsqueda de evaluaciones de tecnologías y guías de práctica clínica en las páginas web de grupos dedicados a la investigación y educación en salud como The Nacional Institute for Health and Care Excellence (NICE), la Agency for Healthcare Research and Quality (AHRQ), la Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), la Scottish Medicines Consortium (SMC), la Haute Authorité de Santé (HAS), el Institute for Clinical and Economic Review (ICER) y sociedades especializados en enfermedades neurológicas como la Sociedad Americana de Neurología (AAN), Consortium of Multiple Sclerosis Centers (CMSC), la National Multiple Sclerosis Society (NMSS), la MS International Federation (MSIF), la Sociedad Peruana de Neurología, la Asociación Hecho con amor y la Asociación Esclerosis Múltiple Perú. RESULTADOS: En la búsqueda de la evidencia hasta la fecha, no se identificó algún estudio que responda directamente a la pregunta PICO donde se compare teriflunomida con interferón beta-1b. Sin embargo, dado que la evidencia disponible ha mostrado que interferón beta-1a y 1b poseen eficacias similares en términos de tasa de recaídas y progresión de la discapacidad, para el presente dictamen se incluyó como evidencia indirecta el ensayo clínico aleatorizado (ECA) fase III denominado TENERE que analizó la seguridad y eficacia de teriflunomida 14 mg versus interferón beta-1a 44µg. Asimismo, se incluyeron tres guías de práctica clínica (GPC). Ninguna de las GPC incluidas en el dictamen recomienda el uso de teriflunomida en pacientes adultos con EMRR con enfermedad activa que han presentado falla terapéutica luego del uso de interferón beta-1b. En este contexto clínico, todas recomiendan o sugieren un escalamiento 1 a DMT de segunda línea (grupo de medicamentos que no incluyen teriflunomida). CONCLUSIONES: Esta evaluación de tecnología sanitaria evaluó la mejor evidencia científica publicada a la fecha en relación al uso de teriflunomida en comparación con interferón beta-1b en pacientes adultos con EMRR con enfermedad activa que han presentado falla terapéutica a interferón beta-1b. Al final de la búsqueda de evidencia no se identificó alguna evidencia directa que compare teriflunomida con interferón beta-1b. Tomando como premisa que interferón beta-1a y 1b poseen eficacias similares en desenlaces de relevancia considerados en la pregunta PICO del dictamen como reducción de tasa de recaídas y disminución de progresión de la discapacidad, para fines del presente dictamen se consideraron estudios que compararon teriflunomida con interferón beta-1a como evidencia indirecta para la comparación entre teriflunomida e interferón beta- 1b. De esta forma se identificó como principal evidencia que ayuda a responder a la pregunta PICO al estudio TENERE, un ECA de fase III que comparó la eficacia y seguridad entre teriflunomida e interferón beta-1a. Se debe resaltar que TENERE incluyó una baja proporción de pacientes previamente tratados con interferón beta-1b (menor de 10 % en cada brazo de tratamiento), por tanto, la población de la pregunta PICO se vio sub-representada en el estudio. Los principales hallazgos de TENERE muestran que teriflunomida 14 mg e interferón beta-1a no tuvieron diferencias significativas en la seguridad en función a la presentación de eventos adversos serios o en la eficacia en términos de los desenlaces tiempo a falla de tratamiento o tasa anualizada de recaída. Por otro lado, este estudio no evaluó la progresión de discapacidad ni la calidad de vida, desenlaces clínicamente relevantes desde la perspectiva del paciente. Es de notar que el estudio TENERE tuvo importantes limitaciones metodológicas como su diseño de etiqueta abierta, mediante el cual tanto los investigadores como los participantes conocen el grupo de tratamiento asignado, y el desbalance en la proporción de participantes previamente tratados con DMT, que fue significativamente mayor para el grupo de interferón beta (24.0 % vs 11.7 %; p=0.018). Este desbalance podría estar subestimando los resultados obtenidos para interferón beta-1a, ya que los pacientes con un mayor número de tratamientos previos podrían estar asociados con una menor respuesta terapéutica. Además, considerando que menos del 10 % de los pacientes en la población de estudio del ensayo habían sido tratados previamente con interferón beta-1b, se debe tener cautela a la hora de generalizar los resultados obtenidos a dicha subpoblación. Todo ello crea incertidumbre sobre si realmente teriflunomida es una alternativa con similar eficacia a interferón beta-1a en pacientes con EMRR. La incertidumbre es aún mayor para la comparación establecida en la pregunta PICO del presente dictamen pues no se cuenta con evidencia directa que permita conocer si existen beneficios con teriflunomida en comparación con interferón beta-1b en pacientes que han fallado previamente al tratamiento con interferón beta-1b. Asimismo, nuestras conclusiones son consistentes con las recomendaciones de las GPC que no incluyen el uso de teriflunomida en los casos de respuesta subóptima a interferón beta-1b, ya que recomiendan el uso de un DMT de segunda línea y no el cambio por otro DMT también considerado como primea línea de tratamiento. El Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación (IETSI) no aprueba el uso de teriflunomida en pacientes con esclerosis múltiple remitente-recurrente con enfermedad activa que presentan falla a tratamiento con interferón beta-1b.

Teriflunomida para primeira linha de tratamento da esclerose múltipla remitente recorrente / Teriflunomide for first-line treatment of recurrent sclerosis multiple sclerosis

CONTEXTO: A esclerose múltipla é uma doença neurológica crônica, com acometimento progressivo do Sistema Nervoso Central. Apresenta prognóstico incapacitante e afeta todos os domínios de qualidade de vida do paciente. Incide usualmente em adultos jovens, especialmente do sexo feminino. A forma remitente recorrente corresponde a cerca de 85 % dos casos e é caracterizada pela alternância entre períodos de remissão e recidivas (surtos). Estima-se em 30.000 o número de pacientes vivendo com EM no Brasil, sendo a metade já atendida pelo SUS, por meio de Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas (PCDT). O PCDT atual preconiza para primeira linha de tratamento as betainterferonas e o glatirâmer, todos injetáveis. A proposta de incorporação da teriflunomida para primeira linha de tratamento da EMRR representa a introdução de um medicamento oral modificador do curso da doença já em estágio inicial para uma população elegível de cerca de 12.000 pacientes. TECNOLOGIA: Teriflunomida 14 mg (Aubagio®). INDICAÇÃO: Primeira linha de tratamento para pessoas com esclerose múltipla remitente recorrente. PERGUNTA: A teriflunomida é eficaz, segura e custo-efetiva para o tratamento de primeira linha de pacientes adultos com EMRR comparada às betainterferonas e glatirâmer? EVIDÊNCIAS CLÍNICAS: A evidência atualmente disponível sobre a eficácia e segurança da teriflunomida comparada às atuais opções de primeira linha para EMRR é baseada em um estudo aberto de superioridade em comparação direta, com a betainterferona 1a SC (estudo TENERE), e dois outros estudos de comparação indireta. Não foram encontradas diferenças significativas em relação a eficácia e segurança entre a teriflunomida e as betainterferonas ou glatirâmer. Questiona-se, entretanto, a limitação do número de estudos disponíveis, do tamanho da amostra e consequente poder estatístico para identificar diferenças, caso exista. Não foi possível estimar o efeito da teriflunomida, seja ele positivo ou negativo. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: O demandante apresentou estudo de custo-minimização comparado à betainterferona 1a SC 44 mcg disponibilizada pelo SUS. O preço proposto pelo demandante é de R$ 70,62 por comprimido, com posologia de um comprimido ao dia, resultando em custo de tratamento anual de R$ 25.776,67 por paciente. Atualmente, a terapia de menor custo para primeira linha de tratamento da EMRR é a betainterferona 1b (300 mcg), com custo anual de R$ 15.236,58 por paciente. A análise de sensibilidade foi conduzida de forma determinística e univariada, com cenários de ± 15% no valor de todos os parâmetros: custo com os medicamentos e monitorização. Os custos com medicamentos foi o parâmetro mais sensível. AVALIAÇÃO DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: O impacto orçamentário, na perspectiva do SUS, considerou dados epidemiológicos da EM e estimativas de cobertura dos pacientes atendidos pelo SUS a partir do DATASUS. A população alvo para primeira linha foi estimada em 12.151 pacientes. O cenário base de incorporação considerou a média da difusão observada em outros países, de 4,9%, 7,2%, 8,9%, 10,5% e 11,4% nos 5 primeiros anos. Um cenário de difusão mais agressiva considerou o dobro desses valores. O demandante estimou um impacto orçamentário incremental de R$ 8.180.202, ou 0,61%, em 5 anos no caso base e de R$ 33.801.803, ou 2,52%, no cenário alternativo de maior difusão. Entretanto, não ficou claro como seria o fluxo dos pacientes nessa primeira linha de tratamento com três opções terapêuticas. EXPERIÊNCIA INTERNACIONAL: A teriflunomida para EMRR já foi avaliada por agências de ATS do Reino Unido (NICE e SMC), Canadá (CADTH), Austrália (PBAC) e Alemanha (IQWiG). NICE e SMC concluíram que a efetividade da teriflunomida comparada a betainterferona 1a SC permanece não esclarecida, mas decidiram pela incorporação no sistema de saúde do Reino Unido após negociação de preço com o fabricante. O CADTH considerou que não se pode inferir equivalência ou não-inferioridade a partir dos resultados não significativos observados no estudo TENERE. A falta de mascaramento, as diferenças entre os grupos no início do tratamento e em relação aos motivos para sua interrupção podem ter enviesado o resultado do estudo, de acordo com o CADTH. O PBAC considerou as limitações metodológicas, mas assumiu um resultado de não inferioridade da teriflunomida comparada à betainterferona 1a SC. A teriflunomida foi incorporada mediante esquema de risco compartilhado, protocolização e autorização prévia. A agência alemã IQWiG avaliou o estudo TENERE como de elevado risco de viés e não descartaram uma possível inferioridade da teriflunomida frente à betainterferonas, concluindo pela ausência de benefício adicional comprovado em relação às terapias já disponíveis. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: Foram localizados 14 medicamentos em fase clínica 3 ou 4 com potencial para entrada no mercado brasileiro com indicação para esclerose múltipla. Desses, 12 são para EMRR e 8 deles com via de administração oral. RECOMENDAÇÃO INICIAL DA CONITEC: Os membros do Plenário da CONITEC, em sua 51ª reunião ordinária, recomendaram que a matéria fosse enviada à Consulta Pública com manifestação preliminar contrária à incorporação. CONSULTA PÚBLICA: Por meio da Consulta Pública nº 01/2017 entre os dias 20/01/2017 e 08/02/2017, foram recebidas 56 contribuições técnico-científicas e 807 contribuições de experiência ou opinião. Após apreciação das contribuições encaminhadas pela sociedade e novas análises realizadas, sobretudo, em relação a não inferioridade da teriflunomida em comparação aos medicamentos betainterferona e acetato de glatirâmer e nova proposta de preço compatível com estes comparadores, o Plenário da CONITEC entendeu que houve argumentação suficiente para alterar sua recomendação inicial. DELIBERAÇÃO FINAL: Recomendar a incorporação da teriflunomida para pacientes com esclerose múltipla, condicionado à atualização do PCDT e negociação de preço com o fabricante. Foi assinado o registro de deliberação 241/2017. A recomendação será encaminhada para decisão do Secretário da SCTIE. DECISÃO: Incorporar a teriflunomida para o tratamento da esclerose múltipla remitente recorrente, no âmbito do Sistema Único de Saúde ­ SUS, dada pela Portaria nº 19, publicada no DOU nº 77, do dia 24 de abril de 2017, seção 2, pág. 57.(AU)

Eficacia y seguridad de mifamurtida en pacientes con diagnóstico de osteosarcoma osteoblástico no metastásico sin tratamiento sistémico previo, en el contexto de adyuvancia con quimioterapia mapi (metotrexate, doxorrubicina, cisplatino e ifosfamida) / Efficacy and safety of mifamurtide in patients diagnosed with non-metastatic osteoblastic osteosarcoma without previous systemic treatment, in the context of adjuvant chemotherapy with mapi (methotrexate, doxorubicin, cisplatin and ifosfamide)

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación de la eficacia y seguridad de mifamurtida, para el tratamiento de pacientes con osteosarcoma osteoblástico no metastásico sin tratamiento sistémico previo, en el contexto de adyuvancia con quimioterapia MAPI (metotrexato, doxorrubicina, cisplatino e ifosfamida). El osteosarcoma (OS) osteoblástico es un tumor maligno primario del esqueleto y la neoplasia primaria más común del hueso en niños y adultos jóvenes. Representa aproximadamente el 20 % de todos los tumores óseos primarios malignos y el 0.2 % de todos los tumores malignos. Su curva de distribución en cuanto a la edad es bimodal, con un primer pico en la adolescencia y otro después de los 65 años. La adición de quimioterapia a la cirugía ha mejorado considerablemente el pronóstico de los pacientes con enfermedad localizada, incrementando la tasa de curación de pacientes con OS en las extremidades y sin enfermedad metastásica evidente de 10-15 % a 50-70 %. En la actualidad el Petitorio Farmacológico de EsSalud cuenta con metotrexato, doxorrubicina, cisplatino e ifosfamida (MAPI) como opción de régimen quimioterapéutico para OS. Sin embargo, se considera que la adición de mifamurtida al esquema MAPI podría ser de potencial beneficio para los pacientes con osteosarcoma en el contexto de adyuvancia. Así, el presente dictamen preliminar tiene como objetivo evaluar la eficacia y seguridad del uso de mifamurtida en combinación con MAPI en pacientes con osteosarcoma osteoblástico no metastásico que no han recibido tratamiento previo, en el contexto de adyuvancia.TECNOLOGIA SANITARIA DE INTERES: Mifamurtida (Mepact, Takeda) es un compuesto químico biológicamente activo con actividad inmunomoduladora, clasificándose como un adyuvante biológico y perteneciente al grupo farmacoterapéutico de los inmunoestimulantes . El compuesto es un derivado totalmente sintético del muramil dipéptido (MDP), el estimulante inmunológico natural más pequeño de las paredes celulares de las micobacterias (37) . Al igual que la MDP, la mifamurtida es reconocida por el receptor de reconocimiento de patrones NOD2, localizado en varios tipos de glóbulos blancos, principalmente monocitos y macrófagos. De tal manera, mifamurtida simula una infección bacteriana, resultando en una activación de los macrófagos y un incremento en la producción de TNF-alfa, interleuquina 1, 6, 8 y 12, y moléculas de adhesión (e.g., ICAM-1 y LFA-1). Se desconoce el mecanismo de acción antitumoral exacto de la mifamurtida, pero estudios in vitro reportan que ésta induce a los glóbulos blancos a liberar sustancias químicas que matan a las células cancerosas, mas no a las células normales. METODOLOGÍA: Se llevó a cabo una búsqueda sistemática de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad del uso de mifamurtida para el tratamiento de pacientes con osteosarcoma osteoblástico no metastásico sin tratamiento sistémico previo, en el contexto de adyuvancia con quimioterapia MAPI (metotrexato, doxorrubicina, cisplatino e ifosfamida). La búsqueda se realizó utilizando las bases de datos: National Library of Medicine (PubMed, 09/2017), Web of Science (WoS, 09/2017), y Centre for Reviews and Dissemination (CRD, 09/2017). Adicionalmente, se amplió la búsqueda revisando la evidencia generada por grupos internacionales que realizan revisiones sistemáticas (RS), evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS) y guías de práctica clínica (GPC), tales como The Cochrane Library (09/2017), The National Institute of Health and Care Excellence (NICE, 08/2017) del Reino Unido, The National Guidelines of Clearinghouse (NGC, 08/2017) de los Estados Unidos, The Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN, 08/2017) de Escocia, Australian Clinical Practice Guidelines (08/2017), The Royal Childrens Hospital Melbourne Practice Guidelines de Australia (08/2017), CMA Infobase de la Canadian Medical Association (08/2017), American College of Physicians Clinical Practice Guidelines and Recommendations (08/2017) de los Estados Unidos, Guidelines International Network (GIN, 08/2017), New Zealand Guidelines Group (NZGG, 08/2017) de Nueva Zelanda, Guía Salud de España (08/2017, 08/2017), y el Centro Nacional de Excelencia Tecnológica en Salud (CENETEC) de México. Esta búsqueda se completó revisando publicaciones de grupos dedicados a la educación, investigación y mejora de la práctica clínica oncológica dentro de América y Europa, como The National Comprehensive Cancer Network (NCCN, 09/2017) de los Estados Unidos, y The European Society for Medical Oncology (ESMO, 08/2017). Por último, se completó la búsqueda ingresando a la página web www.clinicaltrials.gov, para así poder identificar ensayos clínicos en elaboración o que no hayan sido publicados aún, y así disminuir el riesgo de sesgo de publicación. RESULTADOS: Según las cuatro guías de práctica clínica (GPC) incluidas en el presente dictamen en relación al tratamiento de pacientes con OS no metastásico resecable, tres hacen mención al uso de mifamurtida en un contexto de adyuvancia (post-operatorio) y una no se pronuncia al respecto dado que el compuesto no tiene licencia en el país de publicación de la guía (i.e., no tiene aprobación por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA, por sus siglas en inglés)). Si bien tres GPC hacen mención al uso de mifamurtida, éstas brindan indicaciones discordantes a pesar de basarse en el único ensayo clínico existente (INT-0133) y el mismo artículo que reporta sus hallazgos (Meyers et al., 2008): i) Sociedad Europea de Oncología Médica (SEOM) recomienda su uso como parte de la quimioterapia adyuvante acorde al protocolo del único ensayo clínico existente a la fecha (INT-0133); ii) Grupo de Trabajo de Sarcoma de la Red de Cáncer de Singapur (SCAN, por sus siglas en inglés) reporta que el efecto de la adición de la mifamurtida a la quimioterapia multiagente estándar aún es poco claro; y iii) Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO, por sus siglas en inglés) reporta que no existe un consenso en la Comunidad de Sarcomas sobre el uso de mifamurtida dada las debilidades del único ensayo clínico existente. En relación a las dos evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS) evaluadas, el Instituto Nacional de Salud y Cuidados de Excelencia (NICE, por sus siglas en inglés) recomienda el uso de mifamurtida para el tratamiento quimioterapéutico adyuvante de pacientes con OS no metastásico resecable basándose en resultados del único ensayo clínico existente a la fecha (INT-0113) y en la opinión de expertos, y luego de realizarse un descuento en el precio del medicamento. Por otro lado, la ETS de NCCN brinda únicamente un resumen de la evidencia existente respecto al uso de mifamurtida con quimioterapia adyuvante para pacientes con OS no metastásico resecable, mas no emite recomendación alguna sobre su uso. El único ensayo clínico que evalúa el uso de mifamurtida dentro del régimen quimioterapéutico MAPI en un contexto adyuvante, reporta que no existe una diferencia estadísticamente significativa entre mifamurtida más MAPI en relación a MAP (metotrexato, cisplatino y doxorrubicina) solo con respecto a la sobrevida libre de eventos (HR 0.78, IC 95 %: 0.54 ­ 1.2; p=0.22), es de notar que las comparaciones se hicieron en relación al régimen estándar MAP y no MAPI, con lo cual no se podría determinar el efecto neto de la adición de mifamurtida a MAPI, sino de mifamurtida e ifosfamida a MAP. En relación a la sobrevida global (SG) no se presenta el valor p y se observa que el límite superior del intervalo de confianza es marginal al valor nulo de significancia (HR 0.71; IC 95 %, 0.52 ­ 0.96). Adicionalmente se observa i) interacción entre mifamurtida y quimioterapia, afectando el análisis marginal del ensayo, ii) falta de poder estadístico para comparar individualmente los cuatro regímenes quimioterapéuticos evaluados, y iii) la aparente falta de poder estadístico para evaluar el efecto de la adición de mifamurtida a los regímenes quimioterapéuticos en relación a la sobrevida global. Así, el único ensayo clínico que evalúa el efecto de la mifamurtida en pacientes con OS tienen serias limitaciones, las cuales no permiten estimar si existe un real beneficio de la adición de mifamurtida al régimen quimioterapéutico adyuvante. CONCLUSIÓN: El Instituto de Evaluaciones de Tecnologías en Salud e Investigación - IETSI no aprueba el uso de mifamurtida para el manejo de los pacientes con diagnóstico de osteosarcoma osteoblástico no metastásico sin tratamiento sistémico, en el contexto de adyuvancia con quimioterapia MAPI.

Eficacia y seguridad del uso de pomalidomida en combinación con dexametasona en bajas dosis en pacientes con mieloma múltiple que han fallado a tratamiento con lenalidomida y bortezomib, trasplantados o no trasplantados / Efficacy and safety of the use of pomalidomide in combination with dexamethasone at low doses in patients with multiple myeloma who have failed treatment with lenalidomide and bortezomib, transplanted or non-transplanted

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación de tecnología de la eficacia y seguridad de pomalidomida en el tratamiento de mieloma múltiple. El mieloma múltiple (MM) es una neoplasia hematológica cuya característica principal es la proliferación de las células plasmáticas que producen inmunoglobulinas monoclonales. La acumulación de estas células en la médula ósea produce destrucción ósea masiva, la cual se manifiesta en dolor óseo, osteopenia, lesiones osteolíticas y/o fracturas patológicas. El Petitorio Farmacológico de EsSalud cuenta con bortezomib y lenalidomida, los cuales se utilizan en combinaciones, por lo general con dexametasona y ciclofosfamida para el tratamiento de MM, tanto para tratamiento inicial como para pacientes previamente tratados. Sin embargo, existe una proporción de pacientes que presentan enfermedad activa a pesar de haber agotado las opciones disponibles en el petitorio, por lo que surge la necesidad de evaluar nuevas alternativas que pudieran ser de beneficio para este grupo de pacientes. El porcentaje de casos con MM con falla a tratamiento con bortezomib y lenalidomida no se encuentra disponible en nuestro medio. De acuerdo a la historia natural de la enfermedad, eventualmente la mayoría de los pacientes tratados presenta recaídas. TECNOLOGIA SANITARIA DE INTERÉS: Pomalidomida es un análogo estructural de talidomida y lenalidomida con un grupo amino y un grupo carbonilo adicionales en el anillo ftaloil. La actividad anti-tumoral de pomalidomida se basa en un efecto anti-proliferativo y pro-apoptótico sobre las células plasmáticas, a través de la modulación de la angiogénesis y la inflamación. El mecanismo exacto aún es desconocido; sin embargo, los estudios sugieren que pomalidomida induce la degradación del proteosoma mediada por factores de transcripción en las células T. METODOLOGIA: Se llevó a cabo una búsqueda de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad de pomalidomida en el tratamiento de mieloma múltiple en las bases de datos de PubMed, TRIPDATABASE y www.clinicaltrials.gov. Adicionalmente, se realizó una búsqueda de evaluaciones de tecnologías y guías de práctica clínica en las páginas web de grupos dedicados a la investigación y educación en salud en general como The National Institute for Health and Care Excellence (NICE), Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), Scottish Medicines Consortium (SMC), Instituto de Evaluación de Efectividad Clínica y Sanitaria (IECS), Instituto de Evaluación de Tecnología en Salud (IETS); y especializados en hematología como American Society of Hematology (ASH), International Society of Hematology (ISH), Europan Hematology Association (EHA), European Society for Medical Oncology (ESMO), American Society of Clinical Oncology (ASCO). RESULTADOS: A la fecha (octubre 2017) se han publicado los resultados de un ensayo clínico aleatorizado (ECA) de fase III, multicéntrico, de etiqueta abierta que evalúa la eficacia y seguridad del uso de pomalidomida en pacientes con MM cuya enfermedad ha progresado a pesar de tratamiento con lenalidomida y bortezomib (MM-003). Dichos resultados han sido publicados en dos artículos, los cuales han sido considerados dentro del presente dictamen. Adicionalmente, se cuenta con evidencia de tres guías de práctica clínica (GPC) de European Society for Medical Oncology (ESMO), National Comprehensive Cancer Network (NCCN) y National Institute for Health and Care Excellence (NICE), y una evaluación de tecnología sanitaria (ETS) de NICE. Las GPC de ESMO y NCCN muestran recomendaciones homogéneas en relación al uso de pomalidomida en pacientes con MM. Ambas guías recomiendan pomalidomida en combinación con dexametasona en bajas dosis como una alternativa de tratamiento en pacientes con MM previamente tratados. En el caso de ESMO, se especifica que la recomendación es para pacientes que han recaído dos o más veces, en línea con la evidencia utilizada en ambas GPC, correspondiente al ECA fase III MM-003. A pesar de la recomendación favorable, cabe menciona que la evidencia empleada para respaldar la recomendación (i.e. ensayo MM-003) muestra tan solo una diferencia marginal entre pomalidomida en combinación con dexametasona en bajas dosis y dexametasona en altas dosis; y una mayor frecuencia de eventos adversos asociados al uso de pomalidomida. La GPC de NICE se encuentra desactualizada, por lo que la posición actual de dicha entidad corresponde a la de su última ETS publicada en el 2017. La ETS de NICE del 2017 recomienda el uso de pomalidomida en combinación con dexametasona en bajas dosis como una alternativa de tratamiento en pacientes adultos con mieloma múltiple que han recaído tres o más veces, y que han sido tratados previamente con lenalidomida y bortezomib. Dicha recomendación se encuentra sujeta a un acuerdo con la compañía comercializadora en el que ésta se compromete a ofrecer el medicamento al sistema de salud inglés con un descuento que se mantiene confidencial, de manera que el tratamiento resulta costo-efectivo. La evidencia empleada por los elaboradores de la ETS corresponde al ECA de fase III MM-003, el cual como se mencionó muestra un beneficio marginal del uso de pomalidomida relativo a dexametasona en altas dosis. El ensayo MM-003 muestra un efecto modesto y marginal del uso de pomalidomida más dexametasona en bajas dosis sobre la SLP y la SG, en comparación con altas dosis de dexametasona. Esto, en conjunto con las diferencias en el perfil de seguridad que muestran una mayor frecuencia de la mayoría de eventos adversos en el grupo que recibió pomalidomida, en comparación con dexametasona en altas dosis, indican que el balance riesgo-beneficio es incierto para pomalidomida en MM. El tratamiento semestral con pomalidomida tiene un costo de alrededor de 240,000 soles, el uso de dicho fármaco tiene un alto impacto presupuestario, lo cual se traduce en un perfil de costo-oportunidad poco favorable para el sistema de salud. Esto es así ya que, dado que los recursos son limitados, la inversión de recursos en esta tecnología, en ausencia de un claro beneficio en cuanto a los desenlaces de alta relevancia clínica desde la perspectiva del paciente, significaría que la institución deje de invertir en otras tecnologías costo-efectivas para la población. Por lo mencionado, el presente dictamen preliminar concluye que no se cuenta con argumentos técnicos que respalden el uso de pomalidomida en combinación con dexametasona en bajas dosis para el tratamiento de pacientes con mieloma múltiple. CONCLUSIÓN: El Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación-IETSI no aprueba el uso de pomalidomida en pacientes con MM que han fallado a tratamiento con bortezomib y lenalidomida.

Betainterferonas no tratamento da esclerose múltipla remitente-recorrente (EMRR) / Betainterferones in the treatment of relapsing-remitting multiple sclerosis (RSGR)

Contexto: A esclerose múltipla (EM) é uma condição inflamatória desmielinizante, de origem autoimune que acomete prejuízos na condução do impulso elétrico no sistema nervoso central (SNC). De caráter progressivamente incapacitante, afeta aspectos físicos, psicossociais e econômicos não só do paciente, como também de sua família e da sociedade. Apesar da existência de outras formas, o tratamento com betainterferonas é preconizado apenas para as formas remitente-recorrente (EMRR) e secundariamente progressiva (EMSP), não havendo evidências de benefício para as demais. Após a constatação na literatura de evidências sobre possíveis diferenças de efetividade entre as betainterferonas no tratamento da EMRR, o Ministério da Saúde, por meio da Secretaria de Ciência, Tecnologia e Insumos Estratégicos (SCTIE/MS), buscou avaliar os dados científicos e clínicos sobre o desempenho dessa classe terapêutica na EMRR para sua posterior análise pela Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no SUS (CONITEC). Evidências científicas: Foram realizadas análises a partir da revisão sistemática incluindo todos os medicamentos preconizados no Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas (PCDT) da esclerose múltipla na 1ª linha de tratamento, composta de betainterferonas e acetato de glatirâmer, com foco nos desfechos relacionados à frequência de recaídas (surtos). Para a comparação entre Rebif® e Avonex®, foram encontrados poucos estudos, considerados heterogêneos e com resultados imprecisos. Na comparação Betaferon® e Avonex®, o primeiro foi estatisticamente superior nos resultados. Betaferon® e Rebif® demonstraram-se semelhantes. A partir de todos os estudos identificados, foi também elaborada uma comparação indireta dessas tecnologias por meio do método MTC (Mixed Treatment Comparison). Após sucessivas simulações no modelo proposto, foram evidenciadas as seguintes probabilidades de "ser o melhor tratamento": 44,66% com o glatirâmer; 33,7% com o Betaferon®; 21,62% com o Rebif® e 0,00025% com o Avonex®. Discussão: Os resultados apresentados na comparação indireta, com o ranqueamento das tecnologias envolvidas, mostraram que a betainterferona 1a 30 mcg (6.000.000 UI), nome comercial Avonex®, apresenta-se como a pior opção de tratamento. Ou seja, o Avonex® aprsentou um perfil de desempenho de eficácia muito provavelmente inferior quando comparado ao glatirâmer e às demais betainterferonas disponíveis. Monitoramento da Incorporação: A partir do pareamento de registros nos sistemas de informação do SUS, buscaram-se evidências de efetividade do 'mundo real'. Os resultados obtidos são consistentes com os achados dos ensaios clínicos e as revisões sistemáticas conduzidas pela Colaboração Cochrane e CONITEC. Em síntese, as informações do seguimento por aproximadamente 10 anos de pacientes em uso de betainterferonas para o tratamento da esclerose múltipla no SUS demonstraram um desempenho estatisticamente inferior do Avonex®. Isso ocorreu de forma consistente no desfecho de tempo até um evento (como surto ou morte), com pior curva de sobrevida do Avonex® e no desfecho de permanência no tratamento, com menor continuidade do Avonex® em comparação às demais betainterferonas. Tais dados, obtidos em um contexto de vida real, sugerem que não só existe uma efetividade menor, discutida anteriormente com dados de ensaios clínicos em modelos de comparação indireta, como também não se pode inferir que o Avonex® esteja associado a melhores índices de adesão ao tratamento. Decisão: Restringir de uso da betainterferona intramuscular 1A 6.000.000 UI (30 mcg) no tratamento da esclerose múltipla do subtipo Remitente Recorrente, no âmbito do Sistema Único de Saúde ­ SUS, dada pela Portaria SCTIE-MS nº 27 publicada no Diário Oficial da União (D.O.U.) nº 130, de 08 de julho de 2016.

Teriflunomida para el tratamiento de la esclerosis múltiple / Teriflunomide for the treatment of multiple sclerosis

CONTEXTO CLÍNICO: La Esclerosis Múltiple (EM) es una enfermedad crónica inmuno-mediada, desmielinizante del sistema nervioso central, caracterizada por recaídas recurrentes y/o progresión, que compromete principalmente a adultos jóvenes, llevando a una discapacidad neurológica severa. La incidencia es 3,6 por 100.000 personas/año en mujeres y 2 por 100.000 personas/año en varones. El 80% de quienes padecen esta enfermedad experimentan una evolución de tipo recurrente-remitente. Las otras formas en las que se presenta esta enfermedad son progresiva primaria, progresiva secundaria y progresiva recurrente. El bjetivo del tratamiento es prevenir la acumulación de discapacidad neurológica irreversible a largo plazo. Los tratamientos modificadores de enfermedad (TME) intentan reducir la actividad de la enfermedad, evaluándose su efectividad mediante la medición de eventos a corto plazo como lesiones nuevas en estudios de imagen o la aparición de recaídas clínicamente evidentes. Un instrumento utilizado para medir la severidad de la enfermedad es la Escala de Estado de Discapacidad Expandida (EDSS, del inglés Expanded Disability Status Scale). Los tratamientos de primera línea actualmente son el interferón beta y el acetato de glatiramer. Otras drogas utilizadas en determinados casos son el natalizumab y la mitoxantrona. Estas drogas se administran por vía parenteral, lo cual amenaza la adherencia al tratamiento. Actualmente las drogas que pueden administrarse por vía oral son fingolimod, dimetilfumarato y teriflunomida. Se plantea el uso de teriflunomida para el tratamiento de la esclerosis múltiple, dado que podría presentar ventajas sobre otros TME, por ejemplo, mayor adherencia al tratamiento. TECNOLOGÍA: Teriflunomida es un TME inmunomodulador. Es el metabolito activo de la leflunomida. Posee propiedades antiproliferativas y antiinflamatorias mediante la inhibición de una enzima celular que interviene en la síntesis de novo de pirimidina. También inhibe la actividad tirosinquinasa reduciendo la proliferación de linfocitos T, y la producción de ciertas citoquinas. Se administra por vía oral una vez al día. Entre sus principales efectos adversos se encuentra la toxicidad hepática y la teratogenicidad. OBJETIVO: Evaluar la evidencia disponible acerca de la eficacia, seguridad y aspectos relacionados a las políticas de cobertura de teriflunomida para el tratamiento de la esclerosis múltiple. MÉTODOS Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas (incluyendo Medline, Cochrane y CRD), en buscadores genéricos de Internet, agencias de evaluación de tecnologías sanitarias y financiadores de salud utilizando la siguiente estrategia: (teriflunomide [Supplementary Concept] OR teriflunomid*[tiab] OR Crotonates[Mesh] OR Croton*[tiab] OR 2-Butenoic Acid*[tiab]) AND (Multiple Sclerosis[Mesh] OR Multiple Sclerosis[tiab] OR Disseminated Sclerosis[tiab] OR MS[tiab] OR Relapsing Remitting[tiab]). Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas, ensayos clínicos controlados aleatorizados (ECAs), evaluaciones de tecnologías sanitarias y económicas, guías de práctica clínica y políticas de cobertura de otros sistemas de salud cuando estaban disponibles. RESULTADOS: Para el siguiente documento se incluyeron una revisión sistemática, dos ECAs, una evaluación de tecnologías sanitarias y 17 políticas de cobertura. Toda la evidencia se refiere a formas recurrentes de EM (recurrente-remitente, progresiva recurrente y progresiva secundaria). No se encontraron guías de práctica clínica. CONCLUSIONES: La teriflunomida para el tratamiento de la esclerosis múltiple recurrente no demostró diferencias en efectividad con respecto a otros tratamientos modificadores de enfermedad como el interferón beta (moderada calidad de evidencia). Comparada con el placebo, reduce la tasa de recaídas, y puede tener un impacto beneficioso en la progresión de la discapacidad (alta calidad de evidencia). Los agentes financiadores de salud relevados (en su mayoría de EEUU e Inglaterra) brindan cobertura a este tratamiento; y en su mayoría, en los casos en los que no exista respuesta satisfactoria a uno o más tratamientos modificadores de enfermedad.